2024年諾貝爾化學獎，一半頒給華盛頓大學貝克（David Baker）博士，另一半頒給倫敦谷歌「深度思維」（Deep Mind） AlphaFold 團隊哈薩比思（Dennis Hassabis）及詹普（（John Jumpe）博士。肯定三位「利用計算及人工智慧的技術，揭開蛋白質結構的奧秘」。 今年諾貝爾化學獎由美國生化科學家貝克、英國人工智慧研究者哈薩比斯和美國資深研究科學家瓊珀3人共同獲獎。（法新社） 貝氏設計軟體Rosetta，可推算設計新蛋白質所需胺基酸的排序，客製化新蛋白質；相對之下，哈氏及詹氏，則利用AlphaFold軟體，輸入胺基酸排列順序，幾乎可預測目前已知蛋白質三度空間結構。三位科學家勇於前瞻思考、出色的創意、努力不懈及卓越技術，設計新功能蛋白質，並加速預測蛋白質的結構，已到「史無前例」的境界，也加速新藥設計開發，造福人類，獲獎乃實至名歸。 1971年美國國家衛生研究院安芬森（Christian Anfisen）博士，指出一開始胺基酸的排列順序已決定蛋白質的最終結構。希望科學界有一天，從蛋白質內胺基酸的排列順序中，即可預測其3D結構，藉此解開人體內50萬個蛋白質的架構。 美國華盛頓大學教授 David Baker 在得知獲得 2024 年諾貝爾化學獎後，在他的實驗室裡走動著。（法新社） 貝氏於哈佛大學時主修哲學及社會科學，於一堂生物演化課程中，接觸首版《細胞分子生物》教科書，打開研究蛋白質結構的興趣。1990年代於華大開始研發Rosetta電腦軟體系統，預測蛋白質結構。 1998年首次參加「蛋白質結構的關鍵技術測試」（CASP）比賽成果非凡。貝氏更靈機一動反向思考，與其輸入胺基酸順序，預測蛋白質結構，為何不輸入所需蛋白質結構，經程式運算後獲取最佳胺基酸排列順序，藉此可客製化新功能的蛋白質。 貝氏採取三個步驟︰ 第一，從已知蛋白質資料庫中，尋找和客製化目標相似的小片段蛋白，逐一組合後，再推算出最佳胺基酸排列順序。 第二，將此胺基酸順序的基因送入細胞內製造，所產生蛋白質再經X光晶體學檢查，證明Rosetta能客製化製造蛋白質。 第三，2003年貝氏首先發表Top7，和已知蛋白質完全不一樣，含97個胺基酸的新蛋白質；2017年，製造能偵測環境中吩坦尼蛋白；2021年製造一奈米顆粒，能模仿流感病毒外表以製造疫苗。2024年，設計一能感應外在訊息的幾何蛋白。 哈氏4歲開始下棋，13歲即為大師，乃一才華洋溢設計程式及開發遊戲軟體專家。他研究神經科學並帶入人工智慧。2010年共創「深度思維」，2014年賣給谷歌，2016年研發出軟體擊敗世界棋王，聲名大噪。然而下一步呢？哈氏決定挑戰揭開蛋白質三度空間結構的奧妙。 2017年詹氏加入哈氏團隊，兩人合作無間如虎添翼。詹氏乃理論物理專家，嘗試利用其專長及在蛋白質模擬上的經驗，改善AlphaFold。2018年第13屆CASP比賽，哈氏及詹氏教機器學習，贏得CASP13，研究人員仍不滿意，要把錯誤能少到十分之一奈米。團隊絞盡腦汁，開發出AlphaFold2，初步從一基本胺基酸順序排列及資料庫中找尋類似者，從進化上觀察其結構，並研發一距陣訊息，了解蛋白質內胺基酸，彼此互動的訊息，包括特性、線性距離及傾向等。2020年公佈此最新技術AlphaFold2，並證明能預測蛋白質結構，結束科學界長達50年的挑戰。 科學家已利用AlphaFold2人工智慧系統，已可預測出2億種蛋白質結構，涵蓋100種生物，研究人員可藉此技術了解Covid-19，並預測病毒如何突變，並揭開能分解塑膠酵素，及細菌產生抗藥性酵素的蛋白質結構。 從2024年諾貝爾化學獎中，我們又學到什麼？ 善用智慧勇於思考，挑出漂亮的問題，推理可能的破解模式，才是成功的主要關鍵，科技深根來自本土，好好思考，唯有想出好的題目，勤於耕耘，才會有漂亮的結果，舉世皆然。 （作者為博士，現任職英騰生物科技股份有限公司）

南港中研院基因體中心生物安全三級實驗室(P3)員工染疫，令人驚訝但卻也不意外。 實驗室本來就是充滿危險的地方。生物安全四級實驗室(P4)處理傳染性及致死率高的病源，如伊波拉、拉薩及馬堡病毒等，受感染者通常難以治療。P3則研究如結核桿菌及COVID-19等病原，致死率稍低但仍危險。 中研院基因體研究中心。（資料照）   1967年，從烏干達運抵德國的非洲綠猴感染病毒，再傳染給人類，導致馬堡及法蘭克福等實驗室的37位研究人員及家人生病，其中七人死亡，故命名為馬堡病毒。 先前SARS疫情，也發生四起實驗室意外，分別在香港、北京、新加坡及台灣。2004年四月發生於北京的兩起意外，確定是在北京疾病管制局所屬病毒研究所，但中國當局至今仍不了解感染源來自何處。研究片斷SARS病毒基因的實驗室，理論上並不會造成感染。另一個實驗室則和SARS無關。至於台灣的意外，是三峽預醫所P4實驗室病毒外洩，至今原因未知。 全球目前約有59個P4實驗室在運作，實驗室中的意外，小如老鼠咬傷、針刺傷、手套及防護衣破裂等；大如失去負壓空氣系統或軟體故障等，科學家對於P3及P4實驗室的了解及其風險評估，尚未能完全掌握，不過一般認為人為因素導致的意外，是機器故障的一百倍。如何落實實驗標準化過程，是最有效的改善方式（美國國家新傳染病實驗室，即要求研究人員至少需100小時的訓練，方能在P4實驗室中工作）。 （作者為生物科技公司負責人，中正大學生命科學系兼任助理教授）

  輝瑞／BNT及莫德納mRNA疫苗成功，帶給世人對抗COVID-19一新希望。mRNA製藥推翻傳統思維及技術，儼然成為當代製藥主流。但另一家德國生技製藥公司CureVac，六月底公布後期臨床報告，結果並不如預期，保護力僅四十八％，令科學界相當驚訝，原因在哪？我們又能從中學到什麼？ CureVac成立於二○○○年，乃一以mRNA為技術平台、專長於開發新疫苗及癌症治療藥物的公司，期望能開發不需冷藏的新一代疫苗，以解決目前mRNA疫苗在冷鏈運送及儲存問題。CureVac臨床試驗以四萬名分別來自拉丁美洲及歐洲的志願者為對象，從二八八名受感染者中，發現疫苗保護力不及五成，屬目前已知疫苗中保護力最低者。科學家則嘗試從各個角度，逐一抽絲剝繭以了解問題所在。 第一、疫苗設計上，mRNA由四種鹼基（Ａ、Ｕ、Ｃ、Ｇ）重複組合而成，三個遺傳密碼代表一個胺基酸。輝瑞／BNT及莫德納採用「修飾過」的mRNA為抗原，意即以假尿嘧啶（Pseudouridine）替代尿嘧啶（Uridine，簡稱Ｕ），增加mRNA轉譯及穩定度；CureVac則使用沒有修飾過、自然的mRNA為抗原，認為以此打入體內後能產生干擾素，能加速免疫反應。相對之下，賓州大學瓦士曼教授則指出，干擾素也同時阻止Ｔ輔助細胞的產生，因而減少Ｂ細胞產生抗體。科學家推測，疫苗設計可能和其保護力不足有關。 第二、中和抗體的價量夠嗎？打入CureVac疫苗後，受試者血清內中和抗體的價量，比感染COVID-19後恢復者體內抗體的價量低，也提供一警訊，推測可能與疫苗免疫原性的不足有關。 第三、受變種病毒的影響嗎？臨床試驗受感染者中，僅三％感染原始病毒株，四十一％感染alpha變種株，其他則分別感染十三種不同的突變株。相較於先前兩種mRNA疫苗，則對alpha變種株感染有保護力。面對多樣變種病毒，疫苗是否仍能維持高效力，是一項很大的挑戰。 總而言之，從CureVac疫苗失敗，我們又學到什麼？ 一、製造疫苗並非易事，人體免疫系統錯綜萬結，牽一髮而動全身，即使擁有數十年經驗及關鍵技術的大藥廠，也無法保證一帆風順。如何面對挑戰，在關關卡卡中循次漸進脫穎而出，著實需智慧、經驗與運氣。 其次，mRNA時代已經來臨，過去疫苗製造乃充滿不確定性，也從未是生技製藥產業的主軸；然而，受疫情影響，如何善用此破壞性創新的平台技術，開發疫苗及新藥，帶動本土產業高科技化，更是未來發展大方向。 第三、mRNA疫苗代工，或許短期內無法解決疫苗短缺之急，然而，如何藉此契機帶進高科技，重新定位台灣生技產業發展的利基，參與全球供應鏈與世界同步接軌，更是刻不容緩。 （作者任職生物科技公司、中正大學生醫系兼任助理教授）

台灣正為英國變種病毒株B.1.1.7而煩惱，相對之下，英國也正為印度變種病毒株而頭痛。二○二○年底印度發現突變株B.1.617後，此株已散布到許多國家，包括新加坡、美國及英國等，並成為該地區的主要病毒株。目前已發現三種亞型突變株B.1.617.1（原始突變株）、B.1.617.2及B.1.617.3。科學家急於了解印度變種株的傳染力、對疫苗的敏感度或疫苗逃逸及是否易造成重症。 英國近日印度變種病毒確診暴增，單週新增6959例。圖為英國倫敦街景。（彭博社資料照）   研究人員定序比較三種印度突變株基因，發現B.1.617.2含有「S-基因標靶」的標記，英國變種株B.1.1.7則缺乏此種標記，科學家用PCR放大此段訊息，即可了解B.1.617.2感染分布的狀況。三種印度變種株中，B.1.617.2在L452R（即棘狀蛋白上第452個胺基酸，白胺酸縮寫L，突變成精胺酸縮寫R）及T478K產生突變，改變棘狀蛋白結構，增加病毒感染能力。目前在英國約五十％的感染源為B.1.617.2，其傳染力比B.1.1.7高五十％。 另一方面，科學家也嘗試探討疫苗對此印度突變種是否仍然有效。在英國五十％的人已接受至少一劑疫苗，B.1.617.2能快速散布，也代表突變種已能逃過疫苗保護。目前仍然沒有足夠證據，證明疫苗逃避是增加感染的原因。B.1.617.2中L452R及T478K的突變與增加感染及疫苗逃避有關。B.1.617.1中的Q484R突變也能導致疫苗逃避，但B.1.617.2並不擁有此突變點。目前已知接種兩劑輝瑞及AZ疫苗能有效對抗B.1.617.2。 總而言之，科學家已嘗試從各個角度切入，從疫情檢體中逐一抽絲剝繭，以分子細胞學、蛋白質結構、免疫及臨床上經驗，了解突變種的特性及對各個疫苗的反應。病毒無國界，我們不僅要面對未來印度變種病毒的入侵，昨天越南更公布發現英國及印度變異株混合種，更具傳播性，且可在空氣中迅速傳播。我們準備好了嗎？ （作者為生物科技公司負責人，曾任紐約史隆凱特琳癌症紀念醫院、洛克菲勒大學研究學者）

傳統疫苗以減毒或去活性的病毒或由基因重組表達的蛋白為抗原。一年前很少人相信mRNA疫苗將是帶給世人對抗COVID-19的最佳利器。過去一年來，超過三萬多人施打mRNA疫苗後，保護率達95%，令人相當興奮。FDA緊急授權輝瑞使用BioNTech BNT162b2及莫德納mRNA-1273疫苗，期望mRNA疫苗將協助人類渡過此浩劫。 資料來源：Miyuki Baba et al.       RNA疫苗有三點特性， 第一， 安全，不會嵌入細胞核內染色體上的基因組，不會造成基因變異，在細胞質內可被分解；同時mRNA的半衰期可經由不同的修飾及導入的方式予以調控。 第二， 有效率，mRNA經由各種不同的修飾方式，可使其更穩定且轉譯成蛋白質的效率高。新型載體更使mRNA能在體內快速被吸收及在細胞質內表達蛋白。 第三， 設計簡單製造方便快速便宜，且能擴展產能，莫德納在六週內破記錄完成製造mRNA-1273疫苗。mRNA疫苗的製造，提供一快速及通用的平台。經上游人工智慧設計，下游即刻處理及製造標準化，產品客制及理想化，更不需仰賴昂貴的細胞培養的技術與設備。 mRNA疫苗的研發並非偶然，歷經三十年來的努力終於開花結果。1990年代科學家發現，將外來mRNA打入老鼠肌肉後，能表達蛋白質並誘發細胞型免疫反應。但因免疫系統對對雙股RNA及單股RNA產生發炎反應及mRNA在細胞內易被分解，大部份科學家對此結果深表質疑。 DNA能在細胞核內轉錄成mRNA；而mRNA能在細胞質中轉譯成蛋白質。如何增加mRNA的轉譯及穩定度以利製造疫苗呢? 科學家已知mRNA兩端未轉譯部位，影響轉譯及穩定度。修飾前端cap 1處加上三個核苷酸類似物後，可增加蛋白質的產量。同時維持尾端重覆A部位理想長度，可增加轉譯功能。2005年，科學家證明修飾過的mRNA，例如使用假尿苷(Pseudouridine)及5-甲基胞苷(5-methylCytidine)，比未修飾的mRNA產生更多蛋白質，這是一重大突破，經由基因序列的優化，藉著從試管內的轉錄過程及不同的純化方式，可去除雙鏈RNA的污染，以減少典型的疫苗副作用。 如何將mRNA送入體細胞內也是一大挑戰，mRNA是大分子，難以進入細胞，可經由體外(ex-vivo)傳遞的方式送到細胞內或直接注射mRNA。許多載體皆已被研究，例如蛋白胺、陽離子脂質體、陽離子奈米、樹狀物分子及脂奈米物質(LNPs)。2012年特米拉製藥公司，將 mRNA包在脂質奈米顆粒中(LNPs) ，同一年，Novartis的疫苗也證明可用電離的LNP當載體，加強mRNA疫苗的功效。目前可電離的LNP是較理想的載體。 mRNA和DNA疫苗不同，前者不必通過細胞核膜，沒有改變基因組的風險，而且在分化及未分化的細胞中皆可表達。和蛋白質及胜肽的疫苗不同，不受組織相容性複合體(MHC)所限制，而且是目前較理想的COVID-19疫苗。 台灣百姓過去一年來，全民同心防堵病毒入侵成果非凡，面對一疫難求之際，更應堅忍沈著，讓我們有足夠的時間，買到最安全有效的疫苗。科技進展一日千里，如何務實深根基礎醫學研究，我們才有機會脫穎而出自助而後助人。 作者﹕許英昌博士  英騰生物科技股份有限公司總經理；國立中正大學生命科學系兼任助理教授

英國及南非分別獨立發現變種COVID-19病毒株B.1.1.7及501Y.V2。B.1.1.7一年來產生廿三個突變，幾乎平均每個月產生兩個突變。B.1.1.7和501Y.V2分別各有八個、九個突變點，發生於病毒表面上的棘狀蛋白。到底所代表的意義為何呢？ 第一，科學家發現，棘狀蛋白乃由一二七三個氨基酸所構成，在英國及南非的突變株中，第五○一個氨基酸，皆由天冬酸胺（Ｎ）突變成酪氨酸 （Ｙ），而此突變正位於病毒表面棘狀蛋白上，和人類細胞表面接受器結合的位置。科學家推測此突變使病毒和細胞結合的能力大大增加，導致傳染力增加五十％。 在美國紐約甘迺迪國際機場的旅客，正在觀看自己的武漢肺炎檢測結果。美國政府廿四日宣布，自廿八日起從英國入境的旅客，必須附上登機前七十二小時內的武漢肺炎篩檢陰性證明。 （法新社）       第二，科學家以倉鼠為動物研究模式，也顯示N501Y的突變，使病毒在倉鼠上呼吸道的感染及複製高於下呼吸道，也間接支持感染B.1.1.7患者病毒檢體，比沒有N501Y突變者病毒含量多的原因。 第三，目前疫苗皆以病毒棘狀蛋白為抗原，而以上突變種病毒，皆發生在棘狀蛋白上，是否將削減施打疫苗產生的免疫反應呢？輝瑞藥廠檢查廿位含N501Y突變的患者，其抗體的效力並沒有多大差異。研究人員也嘗試了解，其他棘狀蛋白上的突變，對抗體的影響。科學家也利用恢復期患者的血清來中和含N501Y患者病毒，證明N501Y突變不太會改變免疫力。 第四，病毒藉著不斷突變以求生存。南非E484K和英國棘狀蛋白Ｎ端的改變，病毒可能藉此躲過免疫系統的攻擊。 總而言之，病毒乃介於生命和無生命之間，人類與病毒之間的共處，並非易事。 疫苗，也絕非一勞永逸，如何在短時間內控制疫情，可能需要一段時間、很大的努力和運氣。 （作者為生物科技公司負責人，中正大學生命科學系兼任助理教授；著有《現代醫學與生活》）

全台登革熱疫情擴大。資料照片   登革熱雖非一種會嚴重威脅生命的疾病，但對患者終究是一個相當不幸的經驗。登革熱由4種不同型的病毒所引起，藉著母埃及斑蚊而傳染給人類。它的症狀如同一般感冒，偶爾會演變成登革出血熱，導致嬰兒及幼童的死亡。 通常母埃及斑蚊藉著叮咬已受感染患者血液，使得登革熱病毒隨之進入蚊子中腸複製，並分布到蚊子的唾液腺等全身器官。當病毒繼續在唾液腺中複製時，此病毒能藉著蚊子的叮咬他人而傳染開來。人類也因此而感染登革熱或登革出血熱，後者是一較嚴重的疾病，通常是經由不同型病毒連續感染後所引起。從都市到熱帶區域，登革病毒已為世界公共衛生防治帶來一大困擾。用傳統方法來減少病毒傳染已證明失敗，原因在：第一、缺乏有效的疫苗。第二、在許多開發中國家，有關健康醫療及蚊子監控的基本結構並不健全。全球旅行及貿易蓬勃發展、城市化、氣候變遷及缺乏病媒控制經驗，導致每年約4億人口感染登革熱，新生物科技成果又如何對抗登革熱呢？  病毒演化更難對付 科學家發現埃及斑蚊是一種已城市化的昆蟲，不像叢林中蚊子充滿侵略性，而且此種蚊子的生活圈和人類相近，產卵於露天的積水容器中，並在人們環境中成長。當牠們更進一步檢視登革出血熱的患者時，發現幾乎所有的患者先前皆暴露於另一種較溫和型的病毒。雖然第一次感染時並沒有明顯症狀，但這病毒卻已引發人體的免疫系統，並為登革二型鋪路。一般而言，當人體受病毒感染時，體內免疫系統會產生抗體以保護。然而登革二型已演化成一特別的能力，能將抗體為其所用。例如：當抗體在病毒表面時，抗體同時通知巨噬細胞將病毒包圍住，並將病毒破壞。然而登革病毒非但能逃過免疫系統的防禦攻擊，且能控制巨噬細胞而進入體內細胞中。巨噬細胞就如同特洛依的木馬，登革病毒藉此登堂入室。當體內免疫系統為了克服這侵略者時，各式各樣的化學反應就發生。例如發燒、抽筋等。毫無疑問，目前登革熱已在世界各地拉起警報，尤其在南台灣已超過五千病例。除了打掃環境衛生外，似乎並沒有理想的方法來克服此種傳染。  尊重自然學習共存 最近科學家在對抗登革熱上有顯著的成果：第一、開發新疫苗，第二、製造單株抗體治療登革熱。疫苗是對抗傳染病最重要的利器，已有6家大藥廠及研究單位致力開發新疫苗。法國賽諾菲藥廠針對4種登革熱病毒，製造出減毒活疫苗，已完成第三期臨床試驗，約60%受試者有效，預計2015年底能獲准上市；其他五種疫苗，如日本武田製藥、默克大藥廠及美國國家衛生研究院等，目前皆在第二期臨床試驗。另一方面，對抗病毒並無特效藥，臨床上採取支持性療法；最近科學家則利用人類單株抗體2D22對抗第二型登革熱，以被動免疫方式，在動物實驗中，發現能阻止病毒表面抗原和宿主細胞接觸，阻止感染成效非凡。 總言之，登革熱毫無疑問將繼續困擾社會大眾，除積極地維護環境衛生，做好一切防範外，似乎也僅能如此。相對下，最近科學家在疫苗及抗體上的研究，著實為對抗登革熱，帶來一片新希望。然而「生命總會找到出路」，唯有尊重大自然，學習共存方為長遠之計。  中正大學生命科學系兼任助理教授